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张文清教授谈新药研发“神器”——斑马鱼

发布时间:2017-02-22   点击次数:599次

张文清教授谈新药研发“神器”——斑马鱼

斑马鱼(Zebrafish, Danio rerio)是一种性的生物医学研究模式生物,具有以下特点:①成鱼体积小,仅3-4cm;一个很短的繁殖周期,只需3个月;养殖成本低。②极易获取大量的卵用于胚胎学和大规模的突变实验。③鱼卵和胚胎自身具有胚胎学和遗传学的突出特征。发育头3天内完全透明,3-7天半透明,还有转基因透明的成鱼。④胚胎发育迅速。28℃ 24 hpf (hour post fertilization, 受精后小时) 时大部分器官形成。随后数天幼体即可离开卵壳并开始游泳、进食。⑤胚胎发育在母体外进行,因而在解剖显微镜下可以直视胚节分化和细胞迁移。⑥已经完成全基因组测序,很多数据库提供斑马鱼生物信息[http://zfin.org/]。因此,利用斑马鱼作为人类疾病的动物模型, 作为连接非脊椎动物 (小模式生物体) 和哺乳动物(大模式生物体) 的“桥梁”, 其独特的生物学、基因组学、遗传学优势及其高度保守的疾病信号转导路径, 使其成为以表型驱动的“正向” 及“反向”遗传学(Forward and Reverse Genetics)和在基因组规模上研究人类疾病相关病理生理学及在活体内进行先导药物筛选的zui佳模式生物之一。斑马鱼作为新型的模式生物,与细胞和小鼠相比,具有高通量、给药方法、生物和靶点等优势,因此,斑马鱼活体高通量药物筛选(Whole-animal HTS, W-HTS)已广泛应用于药物筛选领域。①与基于高通量的细胞模型药物筛选技术相比,具有生物优势和靶点优势。②与基于小鼠等动物模型药物筛选技术相比,具有高通量优势和给药优势。

疾病动物模型的建立需要两种不同的技术:一是运用反向遗传学 Cas9 的靶向技术和转基因技术特异性敲除或敲入斑马鱼中的已知的致病基因。二是制作化学诱变的斑马鱼突变体库,运用正向遗传学方法筛选基于特种表型缺陷的特异突变体。突变体获得后,将其表型和人类疾病的病理特征进行类比,确立突变体的疾病类型和程度。比较困难的是,建立一种在基因型、表型、发病机制、药物敏感性等方面与某一人类疾病非常类似的动物模型。

我们团队2009年开始与香港科技大学温子龙团队合作,通过“ENU 化学诱变或转基因或基因编辑→突变体筛选→发病机制研究→疾病模型鉴定→高通量药物筛选”五个技术流程,发现造血缺陷的分子机制及候选新药,以期为疾病的早期预警、诊断、治疗策略奠定基础。至今我、张译月教授和温子龙教授已完成斑马鱼造血缺陷突变体的筛选与分类研究[JGG, 2012. 39(9):473-80] ;发现斑马鱼胚胎造血干细胞前体的发育必需调控因子Rumba和Haus3[Development, 2011.138(4):619-29];发现pu.1、runx1和cMyb基因共同决定髓系分化方向[Blood,2012.119(22):5239-49];进行了活体斑马鱼损伤诱导炎症反应中巨噬细胞与中性粒细胞的行为研究[JBC, 2012.287(30):25353-60]。发现sae1对于胚胎造血干细胞前体细胞维持的重要性[Development, 2012.139(23):4321-9] ;发现内皮造血转换过程的关键调控基因scl-α和scl-β [Development, 2013. 140(19):3977-85];建立了急、慢性粒细胞白血病(CML)模型及药物筛选[Leukemia, 2013.27(9):1913-7]、 [Blood, 2014. 123(16):2518-29] ;发现cMyb 与Cebp1 共同调控中性粒细胞发育 [Blood, 2016. 128(3):415-26];先天性血小板减少症模型及其药物筛选[Leukemia. 2016. doi: 10.1038/leu.2016.320];骨髓增生异常综合征( MDS )模型建立与药物筛选 [Leukemia, 2017;31(1):222-233];建立了激光介导的高时空特异性的细胞命运追踪实验系统。通过这一系统,发现在斑马鱼中小胶质细胞具有多重起源,从而挑战了之前小胶质细胞来源于单一起源的传统观念,也为小胶质细胞定植研究奠定了技术与理论基础[Dev Cell. 2015;34(6):632-41];*次动态地观察了小胶质细胞的迁移路径并部分地揭示了这一现象的分子机理[Dev Cell. 2016 Jul 25;38(2):214-22.];发现神经小胶质细胞是居住在中枢神经系统(CNS)的血源性单核巨噬细胞,对巨噬细胞调控网络的解析有助于寻找小胶质细胞的定植调控以及神经退行性病变新的分子标记[Blood. 2017 Jan 26;129(4):509-519]。此外,我们还合作申请疾病模型4件,授权1件。

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